Alprostadil: Effektiv behandling for erektil dysfunksjon
| Produktdosering: 500mcg | |||
|---|---|---|---|
| Pakke (ant.) | per injection | Pris | Kjøp |
| 1 | €288.60
Best per injection | €288.60 (0%) | 🛒 Legg i handlekurv |
Alprostadil er et syntetisk prostaglandin E1-analog som primært benyttes i behandlingen av erektil dysfunksjon (ED). Som en lokal vasodilatator fremmer det blodstrømmen til penis ved å slappe av glatt muskulatur og utvide blodkar. Legemidlet administreres enten via intracavernøs injeksjon, intraurethral applikasjon eller som topikal krem, avhengig av formulering. Det fungerer uavhengig av nervesystemet, noe som gjør det egnet for pasienter med nevrogen ED. Alprostadil har vist seg å være en pålitelig terapeutisk løsning med forutsigbar effekt og akseptabel sikkerhetsprofil.
Funksjoner
- Kjemisk struktur: Syntetisk analog av prostaglandin E1
- Farmakologisk klasse: Vasodilatator, antiaggregator
- Administrasjonsveier: Intracavernøs injeksjon, intraurethral pellet, topikal formulering
- Oppbevaringsbetingelser: Oppbevares ved 2–8°C; beskyttes mot lys
- Sterilitet: Enkeltdose-beholdere for injeksjonsformuleringer
- Kompatibilitet: Leveres med dedikerte applikatorsystemer for sikker administrasjon
Fordeler
- Gir forutsigbare og pålitelige ereksjoner uavhengig av nevrogen stimulering
- Egnet for pasienter som ikke responderer på PDE5-hemmere
- Muliggjør tilbakevendende dosering med minimal systemisk eksponering
- Større terapeutisk fleksibilitet gjennom multiple administrasjonsveier
- Kan brukes som diagnostisk verktøy for vaskulær erektil funksjon
- Tilbyr ikke-farmakologisk avhengig mekanisme for ereksjon
Vanlig bruk
Alprostadil benyttes primært for behandling av organisk erektil dysfunksjon hos voksne menn. Det anvendes ved både vaskulære og nevrogene årsaker til ED, inkludert tilfeller etter pelvikkirurgi, diabetes mellitus, hypertensjon og ryggmargsskader. Legemidlet kan også anvendes som diagnostisk hjelpemiddel for å differensiere mellom vaskulære og psykogene årsaker til erektil dysfunksjon. Noen spesialformuleringer brukes i neonatologi for å opprettholde ductus arteriosus åpen hos nyfødte med medfødte hjertefeil.
Dosering og administrasjon
Injekterbar formulering: Startdose typisk 2,5–5 mcg intracavernøst, justeres trinnvis med 5–10 mcg-intervall opp til maksimalt 60 mcg per injeksjon. Intraurethral mikropellet: 125–1000 mcg plassert i urethra ved hjelp av applikator. Topikal krem: Appliceres lokalt på glans penis. Dosering må titreres individuelt for å oppnå optimal effekt med minimal bivirkningsprofil. Anbefales å ikke administrere mer enn én dose per 24 timer og ikke mer enn tre doser per uke.
Forsiktighetsregler
Monitorer for prolongerte ereksjoner (priapisme) som varer lengre enn 4 timer. Undersøk penis for fibrose eller Peyronies plakk ved regelmessige intervaller. Unngå intraarteriell injeksjon. Vurder nøye risiko for hypotensi hos pasienter med kardiovaskulær sykdom. Undervis pasienter i korrekt injeksjonsteknikk for å minimere hematomdannelse. Overvåk for lokale reaksjoner som smerte, erytheem eller hevelse ved injeksjonsstedet.
Kontraindikasjoner
Hypersensitivitet for alprostadil eller andre prostaglandiner. Penisanomilier som gir risiko for priapisme (sicklecelanemi, multipelt myelom, leukemi). Pasienter med predisposisjon for veneøs tromboembolisme. Bruk ikke sammen med andre vasoaktive midler uten medisinsk tilsyn. Kontraindisert hos kvinner og barn. Pasienter med inflammatoriske penissykdommer eller urethrastenose bør unngå intraurethral formulering.
Mulige bivirkninger
Lokale reaksjoner: Smerte ved injeksjonssted (30–40% av pasienter), penisfibrose (2–10%), hematomer. Systemiske effekter: Hypotensi, svimmelhet, hodepine. Urethral irritasjon: Brenning, kløe ved intraurethral bruk. Priapisme (1–5% av tilfellene). Sjelden: Kavernøs arterie- eller venelekkasje. Topikal formulering: Lokalt erytheem, irritasjon.
Legemiddelinteraksjoner
Potensiering av hypotensiv effekt med antihypertensiva, diuretika og nitrater. Økt risiko for priapisme ved samtidig bruk med andre vasoaktive midler eller psykoaktive stoffer. Antikoagulantia kan forlenge blødningstid ved injeksjon. Ingen signifikant interaksjon med PDE5-hemmere dokumentert, men samtidig bruk anbefales ikke.
Glemt dose
Alprostadil brukes etter behov og har ikke fast doseringsintervall. Dersom en planlagt dose glemmes, kan den tas så snart det er mulig. Unngå å doble dosen for å kompensere for glemt dose. Anbefalt minimumsintervall mellom doser er 24 timer.
Overdose
Symptomer inkluderer prolongert og smertefull ereksjon (priapisme), hypotensi, svimmelhet og bradykardi. Behandling: Ved priapisme, søk umiddelbart medisinsk hjelp for aspirasjon og irrigasjon av corpus cavernosum med sympatomimetika. Hypotensi behandles med intravenøs væske og pasienten skal legges i Trendelenburg-posisjon. Overvåk kardiovaskulære parametrer kontinuerlig.
Oppbevaring
Oppbevares i originalemballasje ved 2–8°C. Beskyttes mot frysning og direkte sollys. Kasser ubrukte enkeltdose-beholdere etter bruk. Intraurethrale pellets må oppbevares i fryser (-20°C) inntil bruk. Uåpnede beholdere har vanligvis holdbarhet på 24 måneder, mens åpnede beholdere skal kasseres etter 30 dager.
Ansvarsfraskrivelse
Denne informasjonen er kun til veiledningsformål og erstatter ikke profesjonell medisinsk rådgivning. Pasienter bør alltid konsultere lege eller apoteker før bruk. Legemidlet skal kun brukes etter adekvat undervisning i administrasjonsteknikk. Produsenten er ikke ansvarlig for feilaktig bruk eller uønskede hendelser ved avvik fra vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo vo